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（2014年6月23日）
目 錄
1、《科學》主編給中國科研者的建議
2、格陵蘭人糖尿病遺傳密碼得以破譯
3、觸動癌細胞自我毀滅
4、曬太陽也能上癮？
5、百年老藥逆轉自閉癥








1、《科學》主編給中國科研者的建議
近幾年，中國大幅度增加了科研投入，希望能夠為人類的科學探索作出與中國的經濟實力相匹配的成就。然而，盡管中國的科研論文數量已躍居全球第二，僅次于美國，但對中國科研論文質量的質疑也甚囂塵上，因此在國際頂級學術期刊發(fā)表論文成為很多中國科研人員和科研管理者努力的目標，高校和科研單位不惜重金獎勵在頂級刊物發(fā)論文的作者，而科研工作者群體也時常傳出論文造假的丑聞。
從另一方面來說，由于全世界學者發(fā)論文需求強勁而國際頂級學術期刊成為極度短缺的奢侈品，因此受到了科研工作者的尖銳批評。基于與一些研究自然科學和社會科學的同事們在這方面的討論，最近我書面訪談了世界頂級學術期刊美國《科學》雜志主編Marcia McNutt博士。McNutt博士很坦誠地回答了學者群體對頂級學術刊物的批評，闡述了她對科研界一些流行的不良行為的看法，并給中國科研者提出了誠懇的建議。下面是對話的完整內容：
董潔林：現(xiàn)在是互聯(lián)網時代，學術出版業(yè)也被新技術和人們的新生活方式所影響，因此開放獲取變得越來越流行了。作為一家超過130年歷史的學術期刊，《科學》如何面對這種挑戰(zhàn)呢？
McNutt：《科學》認識到優(yōu)秀論文的數量已經增長了，由于一直受到我們每年預計印刷頁數的局限,我們發(fā)表這些杰出研究成果的能力沒有跟上來。因此，最近我們推出了一個嶄新的網上數字版期刊──《科學進步》（Science Advances），這個平臺讓我們可以發(fā)表更多杰出的研究成果，唯一的要求就是投遞的文章必須是高質量的。另外，《科學進步》 會接受來自更廣泛的學術領域的文章，例如工程、技術以及那些與自然科學有密切聯(lián)系和對自然科學有影響的社會科學等。為了服務更多的讀者，這個新期刊采用開放獲取方式發(fā)行。
董潔林：在2013年12月，諾貝爾獎獲得者Randy Schekman教授發(fā)表了一篇題為“《自然》、《細胞》、《科學》等期刊正在如何損害科學”的文章。該文對這些頂級期刊的主要批評為：其一，“這些期刊精心策劃他們的品牌以達到更多銷售刊物的目的，而不是為了推動最重要的科學研究”；其二，“這些排他性的期刊為自己裝飾了一個名為“影響因子”的噱頭……這些奢侈期刊的編輯深諳此道，因此他們喜歡接受那些內容性感、結論有爭議能夠興風作浪的論文。這種做法影響了科學家的研究選題，推動一些時髦領域形成科研泡沫，而其他一些重要的工作則被耽誤了……” 你們對此如何回應？
McNutt：我們接受論文的政策不受“影響因子”左右，我們編輯部的使命是為讀者提供科學領域里的那些有趣的、具有開創(chuàng)性的、激發(fā)思考的和重要的研究。我們的編輯們敬業(yè)地組織嚴密而又專業(yè)的同行評議過程，然后從中選擇最后發(fā)表在期刊上的論文。不像其他期刊，《科學》僅發(fā)表很小一部分論文，因此我們必須很有選擇性。我們認為繁忙的科學家時間很寶貴，他們閱讀科學雜志是因為知道我們很小心地從很多研究領域選擇了很少部分論文發(fā)表，而這些研究有可能改變未來科學的軌跡，因此值得他們花時間來閱讀。
《科學》曾多次公開指責“期刊影響因子”作為衡量文章質量這種做法。我們的前任主編Bruce Alberts簽署了“科研評估舊金山宣言”（The San Francisco Declaration on Research Assessment (DORA)），該宣言的目標是停止使用“期刊影響因子”來判斷科學家的工作。另外，Bruce Alberts先生還寫過一篇題為“影響因子的扭曲”的文章），他在文中特別提到了影響因子的誤用，他說：“期刊影響因子的誤用很有破壞性，玩指標游戲會導致一些期刊不去發(fā)表一些重要但少被引用的論文。DORA提出的辦法對于保障科研健康至關重要。”
董潔林：目前，很多國家的學術機構對科研工作者在像《科學》這樣的頂級學術期刊發(fā)表論文有很多鼓勵政策，例如獲取更多研究經費，得到雇傭和升職機會，甚至還有現(xiàn)金獎勵。然而這種系統(tǒng)性做法也廣受批評。那么，你怎么看這個問題？
McNutt：《科學》完全反對用簡單的代理參數例如論文發(fā)表期刊的“影響因子”來替代對一篇論文的實際影響力的適當評審，或者替代對一位研究者完整的貢獻對科學和社會綜合影響力的評審。一些影響因子不高的期刊也可能發(fā)表非常重要的論文，反過來也是如此。
董潔林：我注意到《科學》發(fā)表越來越多的跨學科和多學科論文，這種文章要求審閱者了解多個學科的前沿工作，從而判斷該文章的新潁性和重要性。你們對此是怎么做的？
McNutt：論文的確變得越來越跨學科了，融合了大量的材料，時常有很多作者參與一篇論文。與此同時，我們的教育也變得越來越多學科交叉，這代學生（還包括審稿人）能夠更好地面對我們發(fā)表的那些復雜的內容。當然，即使是那些知識最為全面的審稿人也難免對一些重要的東西看走眼，論文評審過程中要求大量的補充數據和材料可能讓事情變得更糟糕。對此，我們應該有更高的警覺，我們花很多時間來討論研究結果的可重復性。在這個問題顯著的領域，相應社區(qū)開發(fā)了一些準則可以幫助評審者去更好地評價研究成果的可靠性。我們也不斷地評估我們的同行評議過程來及時面對新的挑戰(zhàn)。為了增加透明度，我們最近加了一個交叉評審的步驟，在論文最后發(fā)表的決定之前，評審們可以閱讀和評論彼此的評審意見。還有，我們編輯部的評審委員會最近增加了一組統(tǒng)計學家，他們的任務是把那些在數據和統(tǒng)計分析上不夠嚴謹的論文標注出來。
董潔林：《科學》有一個新聞欄目，你們認為什么故事對《科學》具有新聞價值？
McNutt：對《科學》有價值的新聞是那些當前影響科技政策的重要事件、驚人的科學發(fā)現(xiàn)、那些值得關注的科學家、科學基金、重大的科研設施、有影響力的報告，和其他影響科研行為、并且讓科學家感興趣和對他們有影響的重要進展。
董潔林：我注意到《科學》發(fā)表一些屬于社會科學的論文，例如最近的那篇“大米理論”。你們對什么樣的社會科學感興趣呢？
McNutt：《科學》會發(fā)表那些用嚴謹的定量科學方法來研究社會問題的文章，例如心理學和經濟學。
董潔林：你知道總有一小部分研究者會無視科學界的道德規(guī)范，即使像《科學》這樣的頂級期刊也不會幸免這種行為。你們是如何預防像數據作假和剽竊等情況的發(fā)生？萬一出現(xiàn)了這些問題，你們又如何處理？
McNutt：《科學》一年會收到約13，000份投稿進行評估，約7%也就是900多篇投稿在同行評議之后會被發(fā)表。在這些發(fā)表的文章中，只有很少部分（一年3-5篇）論文后來會被撤銷。《科學》對這些事件的處理非常嚴肅，力求盡快修改相應文獻。但是，一般來說，對于相關研究者的調查和處理由他們的雇傭機構進行。因此，《科學》在作出論文撤銷處理之前，會等待相關機構的調查結論看是否真有不良行為。
《科學》在科研道德方面一直保持很高標準，并且增加了新步驟來增加透明度，例如要求數據公開。盡管如此，為了保證讀者看到的發(fā)表論文數據的有效性，期刊能做的也就是這么多了。最終責任人還是作者自己，他們需要完全公開他們的研究方法和研究發(fā)現(xiàn)，以及充分討論可能讓他們的研究結果出現(xiàn)錯誤的隱患。
董潔林：《科學》在中國是一份很受尊重的雜志。從來自中國的稿件，你看見什么趨勢？對于那些希望在《科學》發(fā)表論文的中國學者，你有什么建議？
McNutt：過去幾年，《科學》收到的來自中國的稿件增加了，我們發(fā)表的中國稿件增加得更快。也就是說，我們收到的來自中國作者的稿件質量在改善，因此相應的論文接受率在增加。目前中國稿件的接受率與國際稿件接受率基本在同一水平。我能給中國科學家的最好建議是希望他們在向《科學》投稿前，要大量閱讀《科學》上的文章。我也注意到有些來自中國的論文不是帶著客觀冷靜的風格來寫的，這些作者似乎在推銷其研究結果而不是作為一個獨立的研究者去探索科學真理。評審者看到這種情形會對作者的目標生疑，因為他們會認為研究者沒有采取開放的思維方式來從事研究，去客觀地面對任何可能的研究結果。
對于中國科學進展這個話題，我2014年1月有機會與李克強總理在北京會面討論了目前科學發(fā)展的狀況。從這個會面中，我感受到了中國將科學發(fā)展看作是其未來繁榮的關鍵元素。
Marcia McNutt博士給中國科研工作者的建議讓人深思。科學研究和做產品很不一樣，做產品的人可以懷著偏心和圖利的態(tài)度去竭力推銷，而做科學則必須用客觀、理性和開放的態(tài)度探索科學真理，并將這個過程的細節(jié)公之于眾。發(fā)現(xiàn)真理本身，而不是其他，是對科研人員最大的獎勵。然而，她的簡單建議對一個浮躁的、系統(tǒng)性地以功利作為激勵手段的社會來說，是個容易的小調整，還是個不可能完成的任務？
2、格陵蘭人糖尿病遺傳密碼得以破譯
格陵蘭人口是一個很小的、歷史隔離的建立者群體，包括大約57000居民，在過去的25年里，2型糖尿病的患病率顯著增加。現(xiàn)在，一項刊登在《Nature》雜志上的最新研究發(fā)現(xiàn)了格陵蘭人的一個特殊基因變異，這個基因變異在2型糖尿病的發(fā)展中起著特別重要的作用。這項結果可用于提高具有遺傳風險的人的預防和治療選擇。
來自丹麥哥本哈根大學等機構的研究人員對 5000 份格陵蘭人（格陵蘭人口的大約 10%）血樣，開展了開拓性的遺傳分析。
哥本哈根大學諾德基金基礎代謝研究中心的 Torben Hansen 教授解釋說：“我們發(fā)現(xiàn)，格陵蘭人口中的一個基因變異，可明顯增加2型糖尿病的發(fā)展風險。這個基因變異只在格陵蘭人中發(fā)現(xiàn)，可解釋國家15%的糖尿病病例。” Hansen 致力于研究基因組成與糖尿病發(fā)展、肥胖以及治療效果之間的關聯(lián)。他與哥本哈根大學生物信息學中心的副教授 Anders Albrechtsen 是這項研究結果的共同通訊作者。
從幾個方面來說，這項研究都是一個挑戰(zhàn)。從這樣一個國家 10% 的人口收集樣本，是一項巨大的后勤任務，它之所以成功，是因為如此多的格陵蘭人志愿者參與了研究。此外，這項研究是一個統(tǒng)計學挑戰(zhàn)，因為許多參與者既不是因紐特人，也不是歐洲血統(tǒng)，而且許多受試者都是有關聯(lián)的。
論文第一作者、芝加哥大學人類遺傳學系博士后 Ida Moltke 指出：“因此，對于一些分析，我們不得不開發(fā)新的方法，對于其他一些分析，我們則利用最近剛剛開發(fā)出來的方法。”她是本研究負責統(tǒng)計分析的兩名第一作者之一。
有效的基因變異
采用先進的基因芯片技術——在過去十年中，這項技術已經顯著提高了遺傳分析的速度，丹麥研究小組分析了5000份血樣，找到250000個基因變異，這些基因變異在代謝疾病（如糖尿病、肥胖和心血管疾病）中發(fā)揮作用。
論文另一第一作者、哥本哈根大學諾和諾德基金會代謝研究中心的助理教授 Niels Grarup 解釋說：“我們的注意力很快就被TBC1D4基因的一個特殊變異所吸引，這個基因控制著肌肉細胞的葡萄糖攝取。大體上講，這意味著，在這個特殊基因變異的攜帶者中，通過肌肉的葡萄糖攝取受到阻礙，例如餐后會出現(xiàn)血糖水平顯著升高。然而，這種特殊的基因突變，主要存在于格陵蘭人中，大約23%的格陵蘭人口是這個變異的攜帶者，該變異可阻止細胞內葡萄糖載體的最佳功能。而在歐洲人中則根本不存在這個基因變異。”
年齡在40歲以上的受試者中，有60%的人從其患2型糖尿病的父親或母親那里遺傳了這個基因變異。在60歲以上的受試者中，這個比例是80%。
Grarup 稱：“如果你從父母那里遺傳到這個基因變異，患糖尿病的風險當然非常的高。對我們所檢測的4%的格陵蘭人，也是如此。我們已經知道，歐洲人口中的一些基因變異，可顯著增加患糖尿病的風險，但是這個新的基因變異，較我們以前所見過的基因變異，具有更為顯著的效果。”
從海豹肉到過多甜食
當你研究病理基因時，從科學的角度看，研究相對孤立的群體很有意義。在孤立的群體中（如格陵蘭人），更容易確定特殊的生物學機制。
Albrechtsen 教授認為：“一些流行病學研究，已經在小的孤立群體中，研究了從海豹獵食者的生活方式過渡到飲食明顯變化的現(xiàn)代生活方式，所產生的健康影響。也許，已被確定的這個基因變異，可以被解釋為傳統(tǒng)格陵蘭人飲食（主要包括來自海洋動物的蛋白質和脂肪，即非常低碳水化合物的飲食）一種自然選擇的符號。然而，到目前為止，這些都是猜測。”
3、觸動癌細胞自我毀滅
日前，來自華盛頓大學的研究人員在《細胞》雜志上報告稱，他們構建出了一種叫做 BINDI 的蛋白分子，并證實其能夠觸動感染 EB 病毒的癌細胞自毀。
許多癌癥都與 EB 病毒有關，它能夠擾亂機體清除衰老、異常、感染和損傷細胞。在其導致的單核細胞增多癥及其他疾病發(fā)作后， EB 病毒可長時間持續(xù)存在。它們通過阻止細胞瓦解殺死自身和入侵物得以存活下來。病毒對細胞群調控造成的干擾有可能促成了癌性過度生長。
在這項最新研究中，科學家描述了他們采用計算機設計、構建及測試一種可破壞 EB 病毒干擾作用的蛋白質的過程。他們發(fā)現(xiàn) BINDI 可以促進 EB 病毒感染癌細胞系萎縮、分解組件，并碎裂成小塊。
此外，他們還在 EB 病毒陽性的淋巴瘤實驗室模型中測試了這一蛋白。淋巴瘤是一種可累及淋巴結、脾、骨髓、血液和身體其他部位的癌癥類型。研究人員將淋巴瘤組織移植到小鼠身上，以此作為活體系統(tǒng)評估了 BINDI 的療效。科學家們借助于一種新設計用來將蛋白質貨物傳送到細胞內癌癥靶點的抗體導向納米載體，將這一蛋白質傳送到了癌細胞中。 BINDI 按命令發(fā)揮作用：它抑制了腫瘤生長，使得小鼠的生存時間延長。
研究人員表示：“我們對于設計出一些選擇性殺死靶向細胞的蛋白質尤其感興趣，因為相比于當前對其他細胞產生毒性作用的化合物，它們或許能夠提供某些優(yōu)勢。”這項工作還證實了開發(fā)出新型細胞內蛋白質藥物的可能性，當前的蛋白質療法都僅限于細胞外靶標。
BINDI 被設計用于識別及附著 EB 病毒的BHRF1蛋白，其會忽略其他相似的蛋白。BHRF1使得癌細胞得以存活，當與 BINDI 結合時它則不再能夠阻止細胞死亡。通過檢測 BINDI 的晶體結構，科學家們看到它與計算機設計的蛋白質分子結構幾乎完全匹配。研究人員說：“蛋白質模型和實際結構之間這種緊密的契合凸顯了我們在開發(fā)設計毒素上取得的成功。”
4、曬太陽也能上癮？
雖然明知道有增加皮膚癌患病幾率的風險，但總有那么一批人，一到夏天就涌向海灘，享受陽光的熱度。今天發(fā)表在《細胞》（Cell）雜志上的一篇文章表明，他們可能已經對陽光“上癮”了——根據研究人員的發(fā)現(xiàn)，如果長期暴露在紫外線下的話，人體可能會分泌出一種讓自己感覺愉悅的信號分子：內啡肽（endorphin）。內啡肽與海洛因等藥物作用于同樣的通路，能在鼠類中引起生理依賴、藥物耐受和類似成癮的行為。這就是為何人們本能地受到陽光的吸引，而無懼日曬帶來的健康風險。
論文第一作者、哈佛醫(yī)學院的 David Fisher 表示：“這一發(fā)現(xiàn)可以用來規(guī)勸人們，為了降低皮膚癌風險和避免皮膚加速老化，應該盡力避免過度日曬，”。“我們應該更加主動的保護自己和孩子們的皮膚。”
皮膚癌是美國最常見的一種癌癥，而嗜好日光浴是這種疾病的一個重要風險因子。此前一些研究（尤其是針對室內日光浴設備的研究）顯示，許多嗜好日光浴的人已經符合物質相關障礙（substance-related disorder）的臨床標準，但人們并不了解這種成癮行為背后的具體機制。皮膚在UV照射下能夠產生天然應答，生產出POMC蛋白。這一蛋白隨后被切成幾個小片段，其中一個片段可誘導黑色素生成，而另一個片段會使皮膚合成beta-內啡肽。內啡肽能夠通過激活阿片受體緩解疼痛，其作用通路與止疼藥、嗎啡和海洛因相同。
Fisher 及其團隊希望知道，上述通路是否與UV成癮有關。他們在六周時間里，每天對剃了毛的小鼠進行UV照射，照射量相當于白種人在佛羅里達正午的陽光里呆20-30分鐘。研究顯示，小鼠血液中的內啡肽水平在一個星期以內就出現(xiàn)了增長。六周之后，研究人員用阻斷阿片受體的藥物處理這些小鼠。結果是，小鼠出現(xiàn)了包括戰(zhàn)栗、顫抖、牙齒振顫在內的脫癮癥狀，并且會避開給藥的地點。這說明慢性UV照射引起了小鼠的生理依賴和類似成癮的行為。
Fisher 表示：“人類天生就容易對紫外線這么危險的東西上癮，這令我們感到非常驚訝，UV可能是世界上最常見的一種致癌物了。我們認為，這可能是因為UV有助于皮膚中的維生素D合成。然而，現(xiàn)在有更加安全可靠的維生素D來源（不會因此而致癌），所以為了健康著想我們不應該再一味追求日曬。”
5、百年老藥逆轉自閉癥
給予單劑量的一種百年老藥可消除成年自閉癥實驗小鼠的某些癥狀。這種最初開發(fā)用于治療非洲昏睡病的化合物 suramin 可抑制神經元中增高的應激反應——研究人員認為這有可能是某些自閉癥特征的基礎。這一研究發(fā)現(xiàn)給人們帶來了希望，表明自閉癥的一些表征或許并非永久不變，甚至在成年期也可以得到糾正。
來自自閉癥患兒父母的一些報告支持了這一觀點，他們將自己的孩子描述為被困在了面紗的背后。“有時候揭開面紗，孩子們能夠更為正常地說話和玩耍，使用似乎并不存在的一些詞語，即便是在發(fā)燒或其他應激期的短時間內，”加州大學圣地亞哥分校遺傳學家 Robert Naviaux 說。
一些研究也表明或許可以撩開面紗。2007年，科學家們發(fā)現(xiàn)在高燒時83%的自閉癥兒童顯示暫時性的好轉現(xiàn)象。發(fā)燒的時間至關重要：母親發(fā)燒則可以給未出生的胎兒帶來更高的自閉癥風險。
作為從事細胞維持生命代謝過程研究的專家， Naviaux 對此極感興趣。人們通常認為自閉癥是由于神經細胞之間的接觸點——突觸處的信號紊亂所致。鑒于發(fā)燒所產生的特殊效應， Naviaux 想知道問題是否出在細胞的新陳代謝。
為了驗證這一觀點，他和同事們將焦點放在了細胞保護自身避免感染、溫度變化和毒素等威脅的細胞危險反應上。 Naviaux 解釋說：“細胞的行為就像處于戰(zhàn)爭中的國家。它們加固自身的邊境。它們不信任周圍的鄰居。如果出現(xiàn)問題的是神經元，中斷通訊有可能導致自閉癥患者社交困難；對視覺、聲音和感覺的敏感性增加；抵制新事物。
關鍵的作用因子有可能是 ATP ， ATP 是細胞內能量的主要載體，它還能夠將信息傳遞給鄰近的其他細胞。當在過長的時間內 ATP 過度釋放之時，它可以誘導相鄰神經元發(fā)生一觸即發(fā)的細胞危險反應。2013 年， Naviaux 詳細地闡述了他的一種假說：自閉癥與持續(xù)長時間的、增強的細胞危險反應有關，其破壞了神經元內以及神經元之間的一些信號通路，促成了疾病的某些癥狀。
同年，他和同事們將焦點放在了 suramin 藥物上，將其作為終止這種反應的一種治療方法。自上世紀早期以來這種藥物一直用于殺死引起非洲昏睡病的生物體。1988 年，它被發(fā)現(xiàn)能夠阻斷嘌呤能受體，后者可以結合嘌呤類和嘧啶類的化合物，其中包括 ATP 。這些受體存在于身體的每個細胞上：在神經元上，它們幫助協(xié)調了自閉癥中遭到損傷的許多過程，例如腦發(fā)育、新突觸生成、炎癥和運動協(xié)調。
為了確定 suramin 是否能夠使這些受體免于 ATP 的過度刺激， Naviaux 小組利用小鼠展開了研究，這些實驗小鼠的母親在懷孕過程中暴露于模擬的病毒感染之下，使得小鼠形成了自閉癥樣的疾病。像自閉癥兒童一樣，這些小鼠不太參與社會活動，不喜歡尋求新奇的事物；它們避開不熟悉的小鼠，放棄探索迷宮的機會。在2013年的這篇論文中，研究人員報道稱在小鼠6周歲（相當于人類15歲）時開始每周注射 suramin ，發(fā)現(xiàn)這些特征逐漸消失。代謝改變所造成的許多影響，包括突觸結構、體溫、關鍵受體生成，以及神經元內的能量運輸或是得到糾正或是獲得了改善。
在發(fā)表于《Translational Psychiatry》雜志上的新研究中，研究人員給罹患同樣自閉癥樣疾病的 6 個月大（相當于人類 30 歲）的小鼠單次注射 suramin 獲得了同樣引人注目的結果。再次，從前孤僻的小鼠開始接近陌生同類，探查迷宮中不熟悉的地方，表明動物克服了對新奇事物的厭惡——這是自閉癥兒童的一個特征。在單次注射后，研究小組每周將 suramin 水平降低一半。在 5 周時間內，大多數的治療利益喪失。該藥物還糾正了具有自閉癥樣癥狀小鼠體內遭到破壞的18條代謝信號通路其中的17條通路。
Naviaux 謹慎地表示，小鼠不等同于人類，在嚙齒類動物中顯示前景的治療曾經在人類中有不成功的記錄。他還說，長時間持續(xù)給予 suramin 治療不適合兒童，因為它會導致例如貧血的副作用。但他指出嘌呤能受體有 19 種；如果證實 suramin 對人類確有幫助，有可能開發(fā)出只靶向一個或幾個關鍵受體的新藥。研究人員正在啟動一項小型的單劑量 suramin 人類臨床試驗，他們希望能夠在今年年底完成這一試驗。
Akron 兒童醫(yī)院兒科神經病學家 Bruce Cohen 說，這一研究是令人興奮。作者們提出了一種新概念，并對其進行了充分地測試，在單劑量后得到了非常積極的反應。不過，具有一些自閉癥特征的小鼠不一定能反映人類的整體狀況。“自閉癥不是一種疾病，而是能促成成百上千種狀況的一系列行為，是由于多種基因和環(huán)境效應所導致。偉大的研究工作都是以這樣的一項研究作為開始，但還有更多的工作要做。