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(2014年6月25日)
目 錄
1、曹雪濤發(fā)現(xiàn)自身免疫病發(fā)生發(fā)展新機制
2、卵巢癌的治療突破
3、糖尿病敏感基因調(diào)控線粒體功能
4、致命流感病毒的出現(xiàn)
5、細胞死亡途經(jīng)原是救命之路
6、新發(fā)明“死亡測試” 分析細胞算出死期
7、尋找下一個“密西西比嬰兒”
1、曹雪濤發(fā)現(xiàn)自身免疫病發(fā)生發(fā)展新機制
日前,中國工程院院士曹雪濤團隊發(fā)現(xiàn), Rhomboid 蛋白家族成員 Rhbdd3 分子能選擇性地抑制樹突狀細胞分泌炎性細胞因子而阻止自身免疫病發(fā)生發(fā)展,為自身免疫病提出了新型發(fā)病機制,也為其防治提出了新的潛在分子靶標。相關(guān)研究發(fā)表于6月19日出版的《自然-免疫學(xué)》雜志。
我國近年來自身免疫病發(fā)病率持續(xù)升高,但對于自身免疫病發(fā)病的具體細胞及分子機制缺乏深入了解,更缺乏有效的臨床預(yù)防及治療手段,因此深入認識自身免疫病發(fā)生發(fā)展機制以尋找有效防治方法具有重要意義。
樹突狀細胞是一類重要的免疫細胞,對于機體識別病原微生物、抵抗感染至關(guān)重要,然而樹突狀細胞過度活化及分泌大量白細胞介素6等炎性細胞因子,會破壞機體免疫平衡而引發(fā)持續(xù)有害的炎癥性免疫病理損傷,甚至導(dǎo)致炎癥相關(guān)疾病包括自身免疫病的發(fā)生。
曹雪濤與第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室劉娟講師等發(fā)現(xiàn), Rhomboid 家族成員 Rhbdd3 分子能顯著抑制病原體觸發(fā)的樹突狀細胞活化及白細胞介素6等炎性細胞因子釋放,進而抑制機體炎癥損傷及自身免疫病的發(fā)生。
借助于復(fù)旦大學(xué)發(fā)育生物學(xué)研究所許田教授團隊制備的 Rhbdd3 基因敲除小鼠,研究人員發(fā)現(xiàn),基因敲除老齡小鼠出現(xiàn)腸道、肺臟、腎臟等多器官炎性細胞浸潤,血清中自身抗體水平及炎性細胞因子水平顯著升高,更易發(fā)生炎癥損傷和自身免疫性疾病,表明 Rhbdd3 是一個自身免疫病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵性抑制分子。
而進一步的研究表明, Rhbdd3 通過與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子NEMO及抑制性因子A20分子相互作用,維持體內(nèi)T淋巴細胞功能的免疫穩(wěn)態(tài),進而在整體水平上抑制自身免疫病的發(fā)生發(fā)展。
2、卵巢癌的治療突破
美國亞利桑那大學(xué)圣何塞醫(yī)院與醫(yī)療中心的癌癥中心(Cancer Center at St. Joseph's Hospital and Medical Center)的研究人員6月17日在Lancet Oncology發(fā)表的研究報告表示,針對卵巢癌,該研究團隊找到了一種全新的治療方法,該方法可以改善卵巢癌的響應(yīng)率(增加腫瘤縮小的比率),延遲復(fù)發(fā)。研究人員表示,盡管這一研究所涉及的數(shù)據(jù)還不完善,但是該療法展現(xiàn)出改善卵巢癌生存的潛力。
復(fù)發(fā)性卵巢癌往往是致命的,亟需新療法。腫瘤血管再生是腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和惡化所必須的過程,且這個過程很復(fù)雜,有許多靶標如angiopoietin 1/2可以更有效抑制腫瘤血管的再生。研究人員推測,如果阻斷腫瘤血管供應(yīng),那么即能組織腫瘤生長。
Trebananib(又稱之為AMG 386,安進公司)是第一類通過抑制血管再生素1和血管再生素2與Tie2受體的結(jié)合而靶向血管再生的肽—Fc融合蛋白(或抗體)。這一蛋白與其他試劑的不同在于Trebananib還會通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)如bevacizumab(Avastin,基因泰克公司)來影響血管再生。而Trebananib不會增加高血壓和直腸穿孔等風(fēng)險,卻還能促使腫瘤縮小,延遲腫瘤浸潤等發(fā)揮作用。TRINOVA-1是一個在標準化療中加入trebananib和安慰劑對照的、隨機前瞻性Ⅲ期臨床試驗。該試驗從32個國家179個地區(qū)招募的919名罹患卵巢癌女性患者。
目前安進公司還沒有向FDA遞交關(guān)于trebananib的申請材料,不過已經(jīng)招募參試進行另外兩個卵巢癌III期試驗(TRINOVA-2和TRINOVA-3)。TRINOVA-2在此前參加試驗的卵巢癌病患中評估脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合安慰劑或trebananib的效果,而TRINOVA-3試驗,正在研究一線治療中聯(lián)合carboplatin/paclitaxel使用trebananib的效果。這兩個試驗的結(jié)果將在一年內(nèi)報告。而這兩個試驗結(jié)果將有助于該試劑通過FDA的審批。
3、糖尿病敏感基因調(diào)控線粒體功能
圖注:小鼠纖維細胞顯示Clec16a (紅色),自噬蛋白LC3(藍色)和DNA(灰色)。紅色和綠色之間的黃色重疊部分顯示Clec16a存在于內(nèi)溶酶體中,內(nèi)溶酶體是線粒體自噬清除系統(tǒng)的一部分。
美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)Ⅰ型糖尿病的敏感基因Clec16a調(diào)控細胞能量工廠的自噬行為:Clec16a在線粒體自噬(mitophagy)過程中控制beta細胞的功能,并可能發(fā)揮預(yù)防糖尿病相關(guān)線粒體的產(chǎn)生。該研究成果6月19日刊載在Cell期刊上。
2007年,該研究團隊就發(fā)現(xiàn)了第一個在Ⅰ型糖尿病中發(fā)揮重要作用的Clec16a基因,但是并不知道其確切的功能。即使目前,鮮知Clec16a蛋白在哺乳動物中的功能,以及在疾病發(fā)生過程中所發(fā)揮的作用。
該研究團隊在胰腺中觀察發(fā)現(xiàn),Clec16a基因通常是葡萄糖激活胰島素釋放過程所必須的。但是,如果機體在該基因序列附近攜帶突變體的話,那該機體的胰島細胞的蛋白表達會減少,從而減少胰島素分泌。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),Clec16a與一種通過Parkin蛋白發(fā)揮作用的酶——Nrdp1相互作用。通常而言,Parkin蛋白在線粒體自噬的清理過程中,為那些不正常的線粒體貼標簽的方式實現(xiàn)調(diào)控作用。研究人員在敲除Clec16a基因的小鼠中進一步實驗。胰腺中敲除Clec16a基因的小鼠的線粒體因ATP減少而不正常,主要因為Clec16a的缺失導(dǎo)致Parkin的增加,而這一蛋白是線粒體自噬過程的主要調(diào)控者。因而這一些小鼠最終清理那些不正常線粒體過程也存在問題。小鼠實驗證實,Clec16a的缺乏導(dǎo)致不正常線粒體的累積,beta細胞分泌的胰島素減少。之后,通過一組人類胰島細胞,研究人員檢測是否是Clec16a基因序列附近的一個糖尿病風(fēng)險小突變體影響了該基因的正常表達和功能。機體攜帶這一小序列突變體的話,其胰島細胞將降低Clec16a 的表達,并表現(xiàn)出血糖較小幅度增高的現(xiàn)象。另外,通過一個之前已經(jīng)頒布的大型基因組數(shù)據(jù)庫,研究人員進一步比對了能弱化beta細胞功能的同一致病序列突變體。基于此,研究團隊認為,Clec16a 控制beta細胞功能,通過控制線粒體自噬預(yù)防糖尿病。
靶向這一基因的調(diào)控途徑的中樞可以預(yù)防和控制Ⅰ型糖尿病,并且可能進一步拓展到其他代謝型疾病的治療,例如帕金森綜合癥。
4、致命流感病毒的出現(xiàn)
一項研究提出,防止高致病性禽流感病毒出現(xiàn)的主要屏障是由禽類群體對親緣毒株的免疫造成的,而非病毒獲得必要突變的能力造成的。高致病性禽流感病毒導(dǎo)致了禽類產(chǎn)業(yè)的經(jīng)濟損失并且?guī)砹巳祟惲鞲写罅餍械耐{,但是評估大流行風(fēng)險的多數(shù)研究把重點放在了病毒突變的作用而非生態(tài)因素上。
Sunetra Gupta及其同事開發(fā)了一個模型,用于研究流感病毒在壽命各異的馴化的和野生禽類物種中間的進化。這個模型使用來自對歐洲禽類各種流感病毒流行度的一項大規(guī)模研究的數(shù)據(jù),把重點放在了高致病性和低致病性毒株之間的競爭上。
這些結(jié)果提示,與長壽命物種相比,高致病性毒株在更經(jīng)常地在短壽命物種中出現(xiàn),這是由于種群更替率更高。此外,不同壽命的物種之間的接觸增加可能促進此前被抑制的毒力強的毒株的出現(xiàn)。
這組作者說,讓諸如馴化的鴨等短壽命禽類與長壽命野禽密切接觸的農(nóng)業(yè)實踐可能導(dǎo)致了高致病性毒株的暴發(fā)。
5、細胞死亡途經(jīng)原是救命之路
半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶 caspase 是一組與細胞因子成熟和細胞程序性死亡有關(guān)的蛋白酶。 caspase 蛋白酶家族也稱為 ICE/CED-3家族,是秀麗隱桿線蟲死亡基因CED-3的同源物,由14個家族成員 caspase 1-14組成。由于 caspase 家族對細胞的調(diào)控起著舉足輕重的作用,與癌癥、心血管疾病、糖尿病、神經(jīng)損傷及炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)。深入了解 caspases 被視作是認識及更有效治療人類疾病的一個熱點方向。
酵母的meta caspase 蛋白是多細胞生物體中執(zhí)行細胞自殺(程序性細胞死亡)任務(wù)的 caspases 的祖先酶。一些研究表明,借助于meta caspase 1 ( Mca1 )單細胞真核生物也能夠執(zhí)行程序性細胞死亡。
然而,在發(fā)表于6月20日《科學(xué)》(Science)雜志上的一項研究中,來自哥德堡大學(xué)的Malmgren Hill卻發(fā)現(xiàn) Mca1 對釀酒酵母的壽命發(fā)揮正面影響,尤其是當?shù)鞍踪|(zhì)穩(wěn)態(tài)受損之時。 Mca1 幫助降解了衰老過程中積聚或是急性應(yīng)激產(chǎn)生的錯誤折疊蛋白,由此確保了持續(xù)生成無不溶性聚集物的健康子細胞。
Mca1 并沒有改善蛋白質(zhì)折疊,而是支持了錯誤折疊蛋白質(zhì)的降解。Malmgren Hill等證實缺失 Mca1 的細胞蛋白質(zhì)聚集物和氧化蛋白質(zhì)的總量增高與生存降低有關(guān)。此外,他們還揭示出了 Mca1 作用的模式。證實 Mca1 增進壽命的這一作用依賴于伴侶蛋白 Hsp104 ,這一蛋白可以解開蛋白質(zhì)聚集體,對于分裂細胞中蛋白質(zhì)聚集體的不對稱分離起至關(guān)重要的作用。此外,蛋白酶體也是 Mca1 發(fā)揮所有效應(yīng)的必要條件。
新研究由此挑戰(zhàn)了在單細胞真核生物中 caspases 作為一種利他性的自殺機制被激活,為群體中的年輕細胞和健康細胞提供營養(yǎng)這一傳統(tǒng)觀點。研究數(shù)據(jù)表明從進化的角度看, caspase 激活是幫助細胞在錯誤折疊蛋白質(zhì)累積引起的毒性壓力下生存的保護性反應(yīng)的一個組成部分。當錯誤或是過于強烈地激活時, caspase 活性有可能會變成非選擇性的,導(dǎo)致典型的 Mca1 依賴性的細胞程序性死亡。而在后生動物中 caspase 激活的功能有可能主要是細胞自發(fā)性保護和細胞重塑。
作者們認為,利他主義有可能并不存在于細胞之間。生與死看起來就像是一對近鄰,救命的東西或許也會變成致命之物。因而,利用對于 caspase 功能的一些認識選擇性打破生或死之間的平衡來治療某些疾病將有可能是一個挑戰(zhàn)。
6、新發(fā)明“死亡測試” 分析細胞算出死期
日前,英國科學(xué)家發(fā)明了一種“死亡測試”(death test),可藉由分析人體的老化過程判斷人們尚有多少日子可活,這種死亡預(yù)測法的適用版本預(yù)估在幾年內(nèi)可以完成。
據(jù)英國《都市報》報導(dǎo),在政府和醫(yī)療機構(gòu)的贊助之下,蘭卡斯特大學(xué)(Lancaster University)的兩位物理學(xué)教授史特凡諾夫斯卡(Aneta Stefanovska)與麥克林托克(Peter McClintock)合作開發(fā)出這種方法。
這種方法系透過一種像腕表的裝置對身體進行非侵入式的偵測。該裝置會發(fā)出無痛的雷射光至皮膚表面,并分析內(nèi)皮細胞(endothelial cell)以衡量人體的老化過程。
報導(dǎo)說,內(nèi)皮細胞位于毛細血管這種人體中最細小的血管里,會隨著其他部位的復(fù)雜活動做出反應(yīng)。藉由測量這些細胞內(nèi)的波動,就可以算出離死期還有多遠,也可以檢查出癌癥和癡呆癥等疾病。
測量結(jié)果以 0 至 100 分表示,0 分代表死亡、100 分代表功能健全。若增加越多相關(guān)數(shù)據(jù),預(yù)測結(jié)果會越準。
史特凡諾夫斯卡表示,她希望能建立越來越大的資料庫,以便對所有受測者的資料進行比對,屆時,研究人員將得以告知他們其所預(yù)測的剩余壽命是多久。
這種死亡預(yù)測方法已取得專利權(quán),其適用版本預(yù)計在 3 年內(nèi)可以完成。
7、尋找下一個“密西西比嬰兒”
一名攜帶艾滋病病毒(HIV)的嬰兒被“治愈”,這似乎令人難以置信。研究人員在2013年3月公布并隨后發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)的這一成就為人們點燃了希望:其他的嬰兒可能也會受益于這名嬰兒所進行的積極藥物療法。這名所謂的“密西西比嬰兒”在出生30個小時后開始標準HIV治療,但在其18個月大時,有效的雞尾酒療法突然停止。
令人驚訝的是,即使在治療停止后,這個孩子的血清中也沒有出現(xiàn)病毒的跡象。這個孩子現(xiàn)在超過3歲,看起來并沒有患病。但孩子如何打敗HIV仍舊是一個謎。
這就是美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)所關(guān)注的地方。本月,NIH預(yù)計開展一項全球研究,試圖復(fù)制密西西比嬰兒的治療結(jié)果。研究人員計劃識別54名HIV陽性的嬰兒,并在出生后48小時內(nèi)使用標準的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物進行治療。該團隊計劃從美國和其他11個國家的17所醫(yī)院和診所招募HIV陽性嬰兒,這些國家包括海地、印度、馬拉維、南非和泰國。
在患者接受積極的藥物治療一段時間后(比如生命的前兩年),如果研究人員在孩子的血液中找不到任何病毒,他們將會停止治療。之后這些孩子將會被仔細監(jiān)控,以觀察病毒是否復(fù)發(fā)。“被招募的任何孩子都有可能被追蹤5年。”領(lǐng)導(dǎo)該臨床研究的調(diào)查員之一、芝加哥西北大學(xué)Feinberg醫(yī)學(xué)院兒科與傳染病學(xué)教授Ellen Gould Chadwick表示。如果孩子體內(nèi)再次發(fā)現(xiàn)病毒,那么其藥物治療就會恢復(fù)。
“據(jù)我們所知,密西西比嬰兒的體內(nèi)沒有病毒,所以我們考慮這名孩子已經(jīng)被治愈。這是鼓舞人心的,但在醫(yī)學(xué)上,你必須繼續(xù)超越。”美國國家過敏癥和傳染病研究所執(zhí)行理事Anthony Fauci表示。
掌控HIV可以成為一個終身與微生物捉迷藏的高風(fēng)險游戲。治療艾滋病的標準藥物也許可以成功抑制HIV,但它們并不能從體內(nèi)消除病毒。病毒在可長期存活、具有記憶性功能的CD4+T細胞宿主中休眠。這種細胞宿主可以承受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物,即使患者多年來一直服用藥物。如果醫(yī)生能夠使用早期的積極治療在病毒宿主形成之前阻止感染,那么也許藥物就可以完全消除感染。
到目前為止,研究人員仍然不確定密西西比嬰兒和其他HIV陽性嬰兒是否天生缺乏這樣的病毒宿主(如果是的話,那么意味著早期治療也許可以阻止其形成),或者,也許被感染嬰兒的病毒宿主在某種程度上比成年人更適合被淘汰或者根除。此次臨床試驗有希望為這個問題提供一些初期答案。“這將是一個非常重要的研究。”Fauci說道,“這將是一個巨大的進步,也許最終真的可以治愈嬰兒。”
參與試驗的嬰兒將獲得一個含有3種藥物的治療,在出生幾周后還會使用第4種藥物。一旦治療幫助孩子持續(xù)抑制病毒的水平至少3個月,那么這個孩子在醫(yī)生停止治療前將會一直使用這3種藥物。一個機構(gòu)審查委員還必須對每個研究點的試驗進行批準。不過,即便是積極的藥物療程協(xié)議,F(xiàn)auci稱:“治療的好處還是大大超過其風(fēng)險。”他所指的是那些在一兩歲時就已經(jīng)接受治療的孩子。
這項研究還將包括兩個不同的組:和密西西比嬰兒情況相似的食用嬰兒食品的孩子;從接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的母親那里獲得母乳喂養(yǎng)的嬰兒。在許多情況下,嬰兒依賴于母乳蛋白質(zhì),尤其在沒有可靠的安全飲用水和可以負擔(dān)的嬰兒食品時。研究人員的這種設(shè)計可以反映現(xiàn)實情況。NIH為此項研究撥款520萬美元。
這項全球范圍抗擊HIV研究的最大亮點在于,可減少艾滋病母嬰傳播。如果一名HIV陽性的母親在懷孕期間接受了標準的雞尾酒藥物治療,在99%的情況下,嬰兒都不會患病;超過一半的HIV陽性母親據(jù)稱得到了治療。然而往往孕婦并不了解她們自己的患病狀態(tài),或者由于各種各樣的原因,不能獲得產(chǎn)前護理或HIV藥物。在美國,大多數(shù)HIV陽性的母親在懷孕期間會接受抗艾滋病藥物,2011年約有127名患有艾滋病的嬰兒出生。此次臨床試驗的成功很可能引起醫(yī)生治療艾滋病嬰兒的傳統(tǒng)方式的改革,并減少患艾滋病的兒童數(shù)量。
即使一位HIV陽性的母親并沒有在懷孕期間接受治療,她的孩子也可能在沒有患病的情況下出生。母嬰傳播率在15%到45%之間,因此調(diào)查人員將不得不在試驗中招募很多嬰兒,然后再證實其是否感染了HIV。
33年前的5月,HIV開始引起公眾的注意。美國疾病控制中心的每周時事通訊第一次提到了它,該報告詳細地介紹了“5位同性戀年輕人”遭遇了罕見的寄生肺部感染。自此之后,HIV已經(jīng)感染了全世界近7500萬人,并導(dǎo)致了3600萬人死亡。